在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）已经在多种实体瘤的治疗中带来了革命性的改变。但卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），对ICBs的应答率却相对较低，仅为5%至15%。现行常用的生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变和同源重组缺陷（HRD），在OCCC患者中并未显示出显著的预测价值。然而，最近发表于Nature的一项研究表明，PPP2R1A基因的突变可能显著改变这些患者的预后。

卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种预后不佳并对免疫治疗反应极低的肿瘤。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外地发现部分患者不仅生存时间延长，而且对治疗显示出极高的敏感性。进一步的分析显示，这些患者的肿瘤均携带有PPP2R1A突变，其总体生存期中位数达669个月，而未突变患者的生存期仅为92个月。这一显著差异超出人们对单一基因突变影响的预期，促使研究者深入探讨PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A基因编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，能够调控多条细胞信号通路，简单而言，PP2A在细胞中充当“平衡器”，抑制过于活跃的信号通路。研究发现，PPP2R1A常见突变（尤其是R183W和R183Q）会削弱其与调节亚基结合的能力，从而破坏整个PP2A复合物的功能，激活多个与免疫相关的通路。换句话说，这些突变使得癌细胞在免疫系统前“更为显著”，从而提升了被攻击的几率。

对肿瘤RNA表达谱及空间免疫表型的深入分析显示，携带PPP2R1A突变的肿瘤组织中免疫细胞浸润显著增加。这些变化说明PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身，还“激活”了肿瘤微环境，增强了免疫系统的介入。当突变有可能增强免疫反应时，是否可以通过人为手段模拟这一效果呢？研究团队通过多种模型进行了验证：体外实验表明，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后对CAR-T细胞的杀伤更为敏感。此外，PP2A抑制剂LB-100进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验证实，PPP2R1A突变在基因层面上增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验的结果一致显示，在携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，突变显著增强了ICB的疗效，暗示该突变无论在体内外均可以成为免疫敏感性的关键调节因素。

进一步的数据分析加强了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗患者的总体生存情况，发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。而在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存并无显著关联，这提示PPP2R1A突变可能是ICB治疗的特异性预测生物标志物。类似的趋势也在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中观察到，尽管样本量较小，其统计学意义尚未确定。

综合来看，PPP2R1A突变不仅揭示了一种新的免疫治疗敏感性机制，还为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。此外，作为生物医疗领域的关键参与者，尊龙凯时致力于为生命科学研究者提供高质量和可靠的科研试剂，确保其在研究与治疗中的有效性。如果您希望了解更多关于PPP2R1A及相关产品的信息，请与尊龙凯时的产品专家联系。